抗日戰爭中，傅斯年開始參與政治，先是參加了國民黨政府的“國防參議會”，後又兼任“國民參政會參政員”，經常出席國民參政會。
他在參政員任上，敢作敢為，嫉惡如仇，一介書生，將兩位瀆職的行政院長趕下台，創下中國議政、諫政的奇跡。
孔祥熙是民國政壇上的著名不倒翁。他於1928年任南京國民政府工商部長。1933年任行政院副院兼財政部長。1938年，升任行政院長。一直官運亨通，步步青雲。
孔祥熙為官結黨營私，口碑極差，但因特殊身份，人們大多敢怒不敢言。但傅斯年不聽這個邪，孔祥熙升任行政院長不久，傅斯年致函蔣介石，猛烈抨擊孔祥熙的為人與為政。
函件一開頭就指出，抗戰以來，全國將土、官民“正在為民族生存作空前之奮鬥”，“國步艱難”，但是，外交、行政卻未能發揮效能。傅斯年分析其原因，認為關鍵是“負責之人另是一格”，“作來一切若不相似”。
孔祥熙善逢迎，是“以領袖之意誌為意誌”，一切惟蔣之命是聽，因此，深得蔣的喜歡。傅斯年上書之後，自然沒有結果。
第一次上書無效，傅斯年不肯罷休。
1938年7月6日，國民參政會第一屆大會在武漢召開，傅斯年被聘為參政員。會前，傅斯年即積極活動，製造倒孔輿論。孔祥熙聽到風聲，在參政會報告時特彆賣力，企圖討好參政員。
但是，傅斯年等仍於7月12日致函蔣介石，從才能、信望、用人、友邦觀感等方麵，條分縷析地論證，孔祥熙不足以擔任行政院長一職。
函中言道；“第一、就中國官場應付技巧言，孔祥熙可稱超群的上等人才，然而，對建設近代國家、主持大政的良規大義，卻毫無所知。第二，孔祥熙縱容夫人、兒子聚斂金錢，奢侈、豪華，“實為國人所痛惡”。第三，孔祥熙用人唯親，凡山西同鄉及舊時同僚，都優為安插。都優為安插。第四，孔祥熙國際輿論不佳，難以得到援助。第五，孔祥熙以孔子後裔自負，而“持身治家”，每多‘失檢’。”
函件最後，傅斯年等要求蔣介石為抗戰前途計，“審察事實，當機立斷”，免去孔祥熙的職務，以慰四海之望。
蔣介石事前就知道傅斯年在醞釀上書，很不高興，傅斯年二次上書仍沒有結果。
傅斯年是不達目的，誓不罷休。
1938年10月31日，國民參政會第一屆第二次會議在重慶召開的第四天，傅斯年會同張瀾、錢端升、羅隆基、梁漱溟等52名參政員，聯名上書蔣介石，彈劾孔祥熙，全盤否定其“一切措施不副內外之望”。
眾怒難犯，老蔣不得不考慮。又以中日桂南戰役為由，不願政局變動過大。拖至1939年11月，孔祥熙改任行政院副院長，實權未減多少，但威信大損，
孔祥熙並未就此收斂，而是貪贓枉法，肆無忌憚，黑手伸入抗戰救國款、救命款。
1942年，美國政府援華抗戰，貸給中國五億美元。1943年，國民政府財政部決定提取其中1億美元為準備金，發行“同盟勝利美金儲蓄券”。孔祥熙夥同國庫局長等下屬，私設公司，巧立名目，中飽私囊，將尚未售出的350萬美元儲蓄券按官價購進予以貪汙，還有7995萬美元的儲蓄券由中央銀行其他人員購進私分。
國庫局負責出售這筆資金的兩名青年工作人員，給傅斯年寄去幾頁賬本。這時候傅斯年很有政治經驗，也諳熟鬥爭策略。
第一，收集人證物證。第二，耐心等待時機。
1945年7月，在國民參政會四屆一次大會上，傅斯年領銜提案，21名參政員聯署，題為《徹查中央銀行、中央信托局曆年積弊，嚴加整頓，懲罰罪人，以重國家之要務而肅官常案》，要求徹查、改組、追責。
傅斯年一陣炮轟，震驚朝野。
蔣介石坐不住了，邀請傅斯年吃飯，想替孔說情。於是便有了著名的蔣傅對答。
蔣問：“孟真先生，信任我嗎？”
傅答：“絕對信任。”
這時候的傅斯年還很懂鬥爭策略，他的這個回答很得蔣介石歡心。
蔣說：“你既然信也該信任我所用的人。”
傅正色道：“委員長我是信任的，至於說因為信任你，也該信任你所任用的人，那麼，砍掉我的腦袋，我也不能這樣說！”
老蔣雖然護短，還是欣賞傅斯年的公心和正直，也有雅量聽他的逆耳諍言。於是派財政部次長俞鴻鈞等人去核查，一查一個準。
1944年11月，孔祥熙免兼財政部長。1945年5月，孔祥熙再丟行政院副院長職務。1945年7月25日，孔祥熙被免去中央銀行總裁、四行聯合辦事處副主席職務。
抗戰勝利後的國民經濟每況愈下。在1945年接替孔祥熙擔任行政院長的宋子文推出了錯誤政策，而其小集團驚人腐敗，被認為是造成經濟衰退的罪人。
1947年，傅斯年對宋子文的行為忍無可忍，在“黃金危機”發生後，他立即發表了《這個樣子的宋子文非走開不可》、《宋子文的失敗》、《論豪門資本之必須鏟除》。這三篇文章引起轟動。朝野震動，宋子文也隻好在社會上的一片反對聲中辭職。
參政會是具有代議性質的民意機關，參政員有權對政府各級官員提出質詢。
傅斯年除了針對孔祥熙展開不妥協的戰鬥外，對其他的違法亂紀的官員和家屬，也不放過。在這其中，傅斯年抨擊尤烈的是財政人員的風紀。
如，財政部次長徐堪夫人使用外交護照，攜帶行李數十件經過美國舊金山時，因發現若乾過於貴重的物件，和海關發生爭執。
傅斯年據此提出：”查高級官員之妻，似不當用外交或官員護照；又此時捆載赴美，未知與節約運動有無不合？”
又如，財政部所屬鹽務總署總辦朱廷祺崇拜”老祖”，每日請壇扶乩，且在署中提倡。傅斯年據此提出，”未知孔部長是否注意及此？”
再如，當時財政部在香港等地有不少冗員，虛靡國帑，傅斯年提出：”未知是否皆有任務？”
傅斯年也由此獲得了傅大炮、傅老虎的稱號。